발병 위험이 높은 사람이 알츠하이머병에 걸리는 것을 막을지도 모르는 유전자 변형(유전자 변이)이 새로 발견됐다.
컬럼비아대 연구팀이 2024년 4월 발표한 논문에 따르면, 이 유전자는 위험을 70% 낮출 수 있다고 하는데, 알츠하이머병을 주제로 한 이 시리즈에서는, 그동안 치료 타깃 후보로 혈액뇌 관문에 주목해 왔다. 여기서는, 알츠하이머병 발병을 늦추는데 있어서, 그 대신으로 되는 어프로치를 찾는다. 즉, 우리의 유전자이다.
알츠하이머병의 직접 원인이 되는 단 하나의 유전자는 존재하지 않는다. 다만, 발병한 형제자매나 부모가 있는 사람에서는 발병 위험이 높아지는데, 이것으로부터, 유전적인 요인이 작용하고 있는 것을 알 수 있다.
지금까지 다수의 연구에 의해, '아포리포 단백질 E'를 관장하는 AOPE(아포이) 유전자의 변형이 알츠하이머병의 주요 유전적 위험요인임이 시사되고 있다.
이 유전자는, 혈류 중에 콜레스테롤 등 지질의 움직임을 원활하게 하는 역할을 하고 있어, 심혈관 질환의 위험에 관계하고 있는 것은 분명하지만, 이 유전자의 일부 변형은 알츠하이머병의 주요 특징인 뇌 내 아밀로이드 얼룩(플라크)의 증가와도 관련되어 있는 것으로 알려져 있다. 이 사실은 심장과 뇌 건강을 연결하는 수많은 에비던스를 더욱 보강한다.
연구자들의 추정에 따르면, 알츠하이머병 진단을 받은 사람의 65%는, 이 질환과 관련된 변형을 갖고 있는 것으로 나타났는데, 특히 히스패닉계 이외의 백인 집단에서는, 후기발병형 알츠하이머병과, 이 유전자의 APOE ε4 알레르(대립유전자)와의 강한 상관관계가 나타난다.
이 알레르기 보유자는, 65세 이상이 되면, 인지능력이 떨어지기 쉬워, 치매에 걸리기 쉽다. 다만, 위험이 가장 높은 사람은, 이 알레르를 2개 카피한 사람. 즉, 부모로부터 각각 1개씩을 물려받은 사람이다.
하지만, 알츠하이머병이 발병하는 나이와 증상의 무게는, 보유자에 따라 크게 다르고, 심지어 질환과 관련된 APOE ε4 알레르기를 가지고 있어도 전혀 발병하지 않는 것처럼 보이는 사람도 있다.
유전적 소인이, 라이프스타일이나 환경 요인의 영향을 받는 것은 분명하지만, 또 다른 유전자가 APOE ε4 알레르의 영향을 상쇄해, 그 덕분에 인지능력이 저하되기 어려워졌을 수도 있다고 연구자들은 추측하고 있다. 그리고 앞서 말한 컬럼비아대 연구에서는, 뇌를 신경변성으로부터 보호하는 유전자가 특정됐을 가능성이 있다.
연구팀은 우선, 700개가 넘는 가족의 3500명이 넘는 유전자를 비교, 몇 방울의 혈액을 전체 게놈 해석한 것에 의해, 각각의 사람의 완전한 유전 암호를 얻을 수 있었다. 연구 대상이 된 집단은 질환과 관련된 APOE ε4 알레르를 2개 카피하는 것으로 알려진 사람과, 1개 카피만 가진 사람으로 구성되어 있다.
70세가 넘어도 치매 증상이 나타나지 않은 사람에 대해서는, 알츠하이머병에 대한 내성이 있는 것으로 간주했는데, 그러한 연구 참가자 중에서, 알츠하이머병의 발병이 없고, APOE ε4 알레르를 2 카피 보유한 사람의 적어도 1%에서, 476 유전자의 510 변형을 발견했다.
추가적인 추출과 해석의 결과, 그 유전자의 대부분이, 세포외 매트릭스의 유지에 관계하고 있는 것을 알게되었고, 세포외 매트릭스는 세포 사이의 구조를 지탱하거나 연결하는 단백질의 네트워크를 말한다.
알츠하이머병 내성이 있는 것으로 보이는 사람에서 가장 널리 존재했던 것은, 피브로넥틴1으로 불리는 유전자의 독특한 변형이었는데, 이 유전자는 혈액뇌관문의 세포외 매트릭스를 지지하는 단백질을 코드하고 있다.
이 유전자가 APOE와 상호작용하고 있는지, 또 어떤 방식으로 작용하고 있는지를 밝혀내기 위해, Prabesh Bhattarai(프라베시 바타라이) 등 연구팀은 뉴욕 브레인뱅크에서 27개의 뇌 샘플을 입수.
혈액뇌관문에는 통상, 피브로넥틴 단백질이 극히 소수에 불과하지만, 알츠하이머병에서는 이 단백질 질량이 크게 증가하는 것으로 보인다. (고위험) APOE ε4 질환 관련 알레르를 2개 카피한 사람의 뇌를 비교했더니, 질환 내성 관련 피브로넥틴1 유전자 변형을 가진 APOE ε4 알레르 보유자에서는 단백질 축적이 크게 적었고, 고위험 알레르를 가지지 않은 건강한 사람의 단백질 질량과 같은 수준이었다.
연구팀은 게다가, 뇌에 알츠하이머양의 변성을 볼 수 있는 제브라 피쉬의 집단에서, 이 지견을 확인했고, 피브로넥틴 유전자를 녹아웃(제거)하는 것과 그 제브라피시에서는 아밀로이드 얼룩이 발달하지 않았다. 이 에비던스는 피브로넥틴을 생산하지 못하게 하면, 알츠하이머병 내성을 높일 수 있음을 시사한다.
연구자들은, 알츠하이머병에 있어서는 이 단백질이 높은 수준으로 존재하고 있는 것이, 아밀로이드의 제거를 방해하고 있는 것이 아닐까 추측하고 있다. 따라서, 피브로넥틴을 생산하지 못하는 기능상실 변형으로 인해, 질환을 일으키는 아밀로이드 얼룩의 축적이 방해받아 신경변성을 방지할 수 있을 가능성이 있다.
APOE ε4알레르를 보유한 사람 중 13%(미국에서는 20만62만 명)는, 알츠하이머병을 막는 피브로넥틴 변형도 갖고 있을 가능성이 있는 것으로 연구팀은 추정하고 있다.
혈액뇌관문에서 피브로넥틴 양을 줄이는 약제에는, 알츠하이머병 발병을 늦춰 인지능력 저하를 막는 치료법으로 큰 가능성이 있다. 한편, APOE ε4 질환 관련 알레르기가 없는 사람이라도, 그런 종류의 새로운 치료 접근법이 효과를 발휘하는지 여부를 판단하기 위해서는 추가 연구가 요구된다.
